Biologische therapie voor pediatrische psoriasis (deel 1)
Invoering vanPediatrische psoriasis
Psoriasis is een chronische, terugkerende ontstekingshuidziekte die wordt veroorzaakt door T-lymfocyten. Het gaat gepaard met verschillende complicaties, die de kwaliteit van leven van patiënten, verzorgers en families ernstig beïnvloeden.
Psoriasiswordt gekenmerkt door immuundysregulatie die leidt tot abnormale proliferatie van epidermale keratinocyten en infiltratie van ontstekingscellen. Klinisch manifesteert de ziekte zich als erythemateuze plaques met duidelijk gedefinieerde randen, bedekt met zilveren of micaachtige schubben. Hoewel psoriasis op elke leeftijd kan voorkomen, ontwikkelt ongeveer een derde van de patiënten symptomen tijdens de kindertijd. Vanwege beperkt epidemiologisch onderzoek bij pediatrische populaties blijft de incidentie van pediatrische psoriasis onduidelijk. In Europa varieert de prevalentie van 0,17% tot 1,5%, met een gestage toename in incidentie met de leeftijd, met een piek op 18-jarige leeftijd. Pediatrische psoriasis presenteert zich met kleinere erythemateuze schilferige plaques met minder infiltratie en desquamatie vergeleken met volwassenen.
Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het ophelderen van de complexe pathogenese van psoriasis, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van klinische onderzoeken en de goedkeuring van gerichte therapieën voor pediatrische patiënten.
Dit artikel, door middel van narratieve analyse van relevante academische literatuur, richt zich voornamelijk op de nieuwste concepten van pediatrische psoriasispathogenese en huidige farmacotherapie. De databases PubMed, Google Scholar en Clinicaltrials.gov werden doorzocht om pediatrische psoriasis-gerelateerd onderzoek te identificeren.
Pathofysiologie van pediatrische psoriasis
Psoriasis is een multifactoriële huidziekte. De immunopathogenese is gebaseerd op de complexe wisselwerking tussen genetische vatbaarheid, omgevingsfactoren, aangeboren immuniteit en adaptieve immuniteitscomponenten. Het wordt gekenmerkt door buitensporige groei en abnormale differentiatie van epidermale keratinocyten, samen met aanhoudende ontsteking. Ongeveer een derde van de psoriasispatiënten heeft familieleden in de eerste graad die door de ziekte zijn getroffen, wat het belang van genetica benadrukt. Omgevingsfactoren kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte. Risicofactoren voor psoriasis bij volwassenen zijn onder meer roken, alcoholgebruik, obesitas, stress, infecties (met name streptokokkenfaryngitis) en klein mechanisch trauma. De impact van leefstijlfactoren op pediatrische psoriasis is niet uitgebreid onderzocht, maar streptokokkenfaryngitis of perianale streptokokkendermatitis, een hoge body mass index (BMI) en blootstelling aan tabaksrook thuis zijn geïdentificeerd als mogelijke triggers.
Psoriasis wordt voornamelijk veroorzaakt door T-helpercel 17 (Th17) die interleukine (IL)-17 produceert, wat wordt beschouwd als een belangrijke cytokine die de vorming van psoriatische plaques beïnvloedt. IL-17-effectorcytokinen (IL-17A, IL-17C en IL-17F) werken op keratinocyten, endotheelcellen en immuuncellen, en bevorderen epidermale hyperplasie van plaque psoriasis en pro-inflammatoire paden. Interleukine 23 (IL-23) speelt een cruciale rol bij de overleving en uitbreiding van pathogene Th17-cellen. Jonge patiënten vertonen significant hogere niveaus van IL-17 en IL-22 vergeleken met gezonde kinderen en volwassen psoriasispatiënten. De niveaus van tumornecrosefactor (TNF) en T-cellen die IL-22 produceren, zijn echter hoger in de laesionale huid vergeleken met volwassenen, terwijl de niveaus van T-cellen die IL-17 produceren significant lager zijn.
Behandeling van ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen
De beslissing over wanneer en hoe een geschikte systemische therapie voor pediatrische psoriasis moet worden gestart, vereist zorgvuldige en uitgebreide overweging met meerdere factoren, voornamelijk de ernst van psoriasis. Ernstbeoordeling is cruciaal voor het sturen van behandelingsbeslissingen, waarbij zowel objectieve als subjectieve parameters worden gebruikt, waaronder Psoriasis Area and Severity Index (PASI), Body Surface Area (BSA) en Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI)-scores.
Pediatrische psoriasis kan worden gecategoriseerd in mild en matig/ernstig of mild, matig en ernstig. Patiënten met ernstige psoriasis, als kandidaten voor systemische en/offototherapie, moet voldoen aan ten minste één van de volgende criteria: PASI ≥ 10, BSA ≥ 10, CDLQI ≥ 10. Betrokkenheid van moeilijk te behandelen gebieden zoals het gezicht, de handpalmen, de voetzolen, de genitaliën en de nagels, of falen van lokale behandeling, wordt geclassificeerd als ernstig, ongeacht de ernst van de ziekte.
Traditionele medicijnen
Traditionele antipsoriasisbehandelingsmethoden zoals methotrexaat, cyclosporine en acitretine zijn nooit goedgekeurd voor de behandeling van ernstige pediatrische psoriasispatiënten. Deze medicijnen zijn echter in het verleden veelvuldig gebruikt, zij het als off-labeltherapieën. Real-world studies omvatten vaak retrospectieve casusreeksen die de effectiviteit en veiligheid van methotrexaat, cyclosporine en acitretine onderzoeken. Aangezien er andere goedgekeurde medicijnen beschikbaar zijn voor de behandeling van pediatrische psoriasis, mogen traditionele therapieën niet als eerstelijnsmiddelen worden beschouwd. Niettemin kunnen traditionele medicijnen in combinatie met biologische middelen worden gebruikt, met name bij refractaire gevallen of patiënten die secundair verlies van werkzaamheid ervaren. Patiënten met palmoplantaire psoriasis krijgen vaker een combinatie van systemische therapie en biologische therapie in vergelijking met kinderen met gegeneraliseerde plaque psoriasis.
Biologische therapieën
Biologische therapieën, gekenmerkt door hoge werkzaamheid, lage veiligheidszorgen, hebben de behandelingsaanpak voor matige tot ernstige plaque psoriasis bij kinderen gerevolutioneerd. De voordelen van biologische middelen omvatten hoge werkzaamheid, minder laboratoriummonitoringvereisten. Bovendien wordt langdurige behandeling niet geassocieerd met orgaantoxiciteit.
Momenteel zijn er drie klassen biologische geneesmiddelen voor de behandeling van pediatrische psoriasis: TNF-α-remmers, anti-IL12/23 en anti-IL17 monoklonale antilichamen. Etanercept, adalimumab, ustekinumab, secukinumab en ixekizumab zijn vijf biologische geneesmiddelen die in Europa zijn goedgekeurd voor de behandeling van pediatrische psoriasis, terwijl adalimumab nog niet door de FDA is goedgekeurd.
Alle biologische middelen die zijn goedgekeurd voor pediatrische psoriasis moeten subcutaan worden toegediend. Tabel 1 geeft de aanbevolen doseringen.
Voordat de behandeling wordt gestart, is een passende screening, vergelijkbaar met die van volwassenen, noodzakelijk. Voordat de biologische therapie wordt gestart, is het van groot belang om tijdige vaccinatie en toediening van alle benodigde vaccins te garanderen. Het is ook cruciaal om vast te stellen of de patiënt waterpokken heeft gehad of is gevaccineerd.
TNFα-remmers
TNFα-remmers worden al meer dan twee decennia gebruikt bij reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn bij kinderen. Adalimumab is als humaan monoklonaal antilichaam geïndiceerd voor verschillende ziekten. Etanercept was het eerste biologische middel dat werd goedgekeurd voor de behandeling van pediatrische psoriasis. Vervolgens werd adalimumab door de EMA goedgekeurd voor de behandeling van ernstige pediatrische psoriasis. Na het verlopen van het patent zijn meerdere biosimilars van etanercept en adalimumab door de EMA goedgekeurd. Vanwege kleine kostenverschillen worden ze voornamelijk in Europese landen gebruikt.
Etanercept
Etanercept, een recombinant eiwit, is een oplosbaar TNF-α-receptoreiwit dat de hechting van TNF-α aan zijn receptor blokkeert. Paller et al. bevestigden de werkzaamheid en veiligheid van etanercept vergeleken met placebo in een gerandomiseerde klinische studie met 211 patiënten van 4-17 jaar met psoriasis. Gedurende 12 weken behandeling bereikte 57% van de patiënten die etanercept kregen (in een dosis van 0,8 mg/kg, tot 50 mg) PASI 75 (p < 0,001), terwijl slechts 11% van de met placebo behandelde patiënten PASI 75 bereikte (p < 0,001). Patiënten die met etanercept werden behandeld, bereikten hogere percentages van PASI 50-respons (75% vs. 23%), PASI 90-respons (27% vs. 7%) en een schone of bijna schone status volgens Physician Global Assessment (PGA) (53 vs. 13%) vergeleken met de placebogroep (p < 0,001). Een 5-jarig open-label extensieonderzoek op lange termijn toonde de veiligheid op lange termijn en de aanhoudende werkzaamheid van de behandeling met etanercept aan zonder onverwachte bijwerkingen. Andere gerandomiseerde onderzoeken hebben klinisch significante effecten op specifieke ziekten en de algehele kwaliteit van leven aangetoond. Gegevens uit de praktijk bevestigen de werkzaamheid en veiligheid van etanercept bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis.
In Europa is etanercept goedgekeurd voor de behandeling van kinderen van 6 jaar en ouder die resistent zijn tegen of intolerant zijn voor andere systemische therapieën offototherapie,daarom wordt het beschouwd als een tweedelijnstherapie. In de Verenigde Staten is het goedgekeurd voor de behandeling van chronische matige tot ernstige plaque psoriasis bij kinderen van 4 jaar en ouder.
Adalimumab
Adalimumab, een volledig recombinant humaan immunoglobuline G1 monoklonaal antilichaam, heeft veelbelovende resultaten laten zien in een gerandomiseerde klinische studie van kinderen en adolescenten met psoriasis die adalimumab of methotrexaattherapie kregen. Patiënten die werden behandeld met de standaarddosis (0,8 mg/kg) adalimumab bereikten PASI 75 met een percentage van 57,9% na 16 weken behandeling, vergeleken met slechts 32% van de patiënten die methotrexaat kregen. Het secundaire werkzaamheidseindpunt van PASI 90-respons met adalimumabbehandeling (29% versus 22%, p = 0,466) was ook superieur aan de orale methotrexaatgroep, maar bereikte geen statistische significantie. In een langetermijnstudie waarin 108 kinderen gedurende 52 weken werden geëvalueerd, bleef de effectiviteit van adalimumab consistent of verbeterde in de loop van de tijd zonder nieuwe veiligheidssignalen.