Biologische therapie voor kinderpsoriasis (deel 1)
Invoering vanPediatrische psoriasis
Psoriasis is een chronische, terugkerende inflammatoire huidziekte die wordt gemedieerd door T-lymfocyten. Het gaat gepaard met verschillende complicaties, die ernstige gevolgen hebben voor de levenskwaliteit van patiënten, zorgverleners en gezinnen.
Psoriasiswordt gekenmerkt door ontregeling van het immuunsysteem, wat leidt tot abnormale proliferatie van epidermale keratinocyten en infiltratie van ontstekingscellen. Klinisch manifesteert de ziekte zich als erythemateuze plaques met goed gedefinieerde randen, bedekt met zilveren of glimmende schubben. Hoewel psoriasis op elke leeftijd kan voorkomen, ontwikkelt ongeveer een derde van de patiënten symptomen tijdens de kindertijd. Als gevolg van beperkt epidemiologisch onderzoek bij pediatrische populaties blijft de incidentie van psoriasis bij kinderen onduidelijk. In Europa varieert de prevalentie van 0,17% tot 1,5%, met een gestage toename van de incidentie met de leeftijd, met een piek op 18 jaar. Pediatrische psoriasis presenteert zich met kleinere erythemateuze schilferige plaques met minder infiltratie en desquamatie vergeleken met volwassenen.
Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het ophelderen van de complexe pathogenese van psoriasis, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van klinische onderzoeken en de goedkeuring van gerichte therapieën voor pediatrische patiënten.
Dit artikel richt zich, door middel van narratieve analyse van relevante academische literatuur, primair op de nieuwste concepten van de pathogenese van kinderpsoriasis en de huidige farmacotherapie. De databases van PubMed, Google Scholar en Clinicaltrials.gov werden doorzocht om pediatrisch psoriasis-gerelateerd onderzoek te identificeren.
Pathofysiologie van kinderpsoriasis
Psoriasis is een multifactoriële huidziekte. De immunopathogenese is gebaseerd op het complexe samenspel tussen genetische gevoeligheid, omgevingsfactoren, aangeboren immuniteit en adaptieve immuniteitscomponenten. Het wordt gekenmerkt door overmatige groei en abnormale differentiatie van epidermale keratinocyten, samen met aanhoudende ontsteking. Ongeveer een derde van de psoriasispatiënten heeft eerstegraads familieleden die door de ziekte zijn getroffen, wat het belang van genetica onderstreept. Omgevingsfactoren kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van ziekten. Risicofactoren voor psoriasis bij volwassenen zijn onder meer roken, alcoholgebruik, zwaarlijvigheid, stress, infecties (vooral streptokokkenfaryngitis) en klein mechanisch trauma. De impact van levensstijlfactoren op psoriasis bij kinderen is niet uitgebreid onderzocht, maar streptokokkenfaryngitis of perianale streptokokkendermatitis, hoge body mass index (BMI) en blootstelling aan tabaksrook thuis zijn geïdentificeerd als potentiële triggers.
Psoriasis wordt voornamelijk veroorzaakt door T-helpercel 17 (Th17) die interleukine (IL)-17 produceert, dat wordt beschouwd als een belangrijk cytokine dat de vorming van psoriatische plaques beïnvloedt. IL-17-effectorcytokinen (IL-17A, IL-17C en IL-17F) werken in op keratinocyten, endotheelcellen en immuuncellen, waardoor epidermale hyperplasie van plaque psoriasis en pro-inflammatoire routes worden bevorderd. Interleukine 23 (IL-23) speelt een cruciale rol bij de overleving en expansie van pathogene Th17-cellen. Jonge patiënten vertonen significant hogere niveaus van IL-17 en IL-22 vergeleken met gezonde kinderen en volwassen psoriasispatiënten. De niveaus van tumornecrosefactor (TNF) en T-cellen die IL-22 produceren zijn echter hoger in de laesiehuid vergeleken met volwassenen, terwijl de niveaus van T-cellen die IL-17 produceren aanzienlijk lager zijn.
Behandeling van ernstige chronische plaque-psoriasis bij kinderen
De beslissing wanneer en hoe de juiste systemische therapie voor psoriasis bij kinderen moet worden gestart, vereist een zorgvuldige en uitgebreide afweging waarbij meerdere factoren betrokken zijn, voornamelijk de ernst van psoriasis. Beoordeling van de ernst is cruciaal voor het begeleiden van behandelbeslissingen, waarbij zowel objectieve als subjectieve parameters worden gebruikt, waaronder Psoriasis Area and Severity Index (PASI), Body Surface Area (BSA) en Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI).
Pediatrische psoriasis kan worden onderverdeeld in mild en matig/ernstig of mild, matig en ernstig. Patiënten met ernstige psoriasis, als kandidaten voor systemische en/offototherapie, moet aan ten minste één van de volgende criteria voldoen: PASI ≥ 10, BSA ≥ 10, CDLQI ≥ 10. Betrokkenheid van moeilijk te behandelen gebieden zoals het gezicht, de handpalmen, de voetzolen, de genitaliën en de nagels, of het falen van een lokale behandeling , classificeert als ernstig, ongeacht de ernst van de ziekte.
Traditionele medicijnen
Traditionele antipsoriatische behandelmethoden zoals methotrexaat, cyclosporine en acitretine zijn nooit goedgekeurd voor de behandeling van ernstige pediatrische psoriasispatiënten. Deze medicijnen zijn in het verleden echter vaak gebruikt, zij het als off-label therapieën. Real-world studies omvatten vaak retrospectieve casusreeksen waarin de effectiviteit en veiligheid van methotrexaat, cyclosporine en acitretine worden onderzocht. Omdat er andere goedgekeurde medicijnen beschikbaar zijn voor de behandeling van psoriasis bij kinderen, mogen traditionele therapieën niet als eerstelijnsbehandelingen worden beschouwd. Niettemin kunnen traditionele medicijnen worden gebruikt in combinatie met biologische geneesmiddelen, vooral in refractaire gevallen of bij patiënten die secundair verlies van werkzaamheid ervaren. Palmoplantaire psoriasispatiënten krijgen vaker een combinatie van systemische therapie en biologische therapie dan kinderen met gegeneraliseerde plaque psoriasis.
Biologische therapieën
Biologische therapieën, gekenmerkt door een hoge werkzaamheid en weinig zorgen over de veiligheid, hebben een revolutie teweeggebracht in de behandelaanpak van matige tot ernstige plaque psoriasis bij kinderen. De voordelen van biologische geneesmiddelen zijn onder meer een hoge werkzaamheid en minder vereisten voor laboratoriummonitoring. Bovendien gaat langdurige behandeling niet gepaard met orgaantoxiciteit.
Momenteel zijn er drie klassen biologische geneesmiddelen voor de behandeling van psoriasis bij kinderen: TNF-α-remmers, anti-IL12/23 en anti-IL17 monoklonale antilichamen. Etanercept, adalimumab, ustekinumab, secukinumab en ixekizumab zijn vijf biologische geneesmiddelen die in Europa zijn goedgekeurd voor de behandeling van kinderpsoriasis, terwijl adalimumab nog niet door de FDA is goedgekeurd.
Alle biologische geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor kinderpsoriasis moeten subcutaan worden toegediend. Tabel 1 geeft aanbevolen doseringen.
Voordat de behandeling wordt gestart, is een passende screening, vergelijkbaar met die bij volwassenen, noodzakelijk. Voordat met biologische therapie wordt begonnen, is het van cruciaal belang dat er tijdig wordt gevaccineerd en dat de noodzakelijke vaccins worden toegediend. Het is ook van cruciaal belang om vast te stellen of de patiënt waterpokken heeft gehad of een vaccinatie heeft gekregen.
TNFa-remmers
TNFα-remmers worden al meer dan twintig jaar gebruikt bij reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn bij kinderen. Adalimumab is als menselijk monoklonaal antilichaam geïndiceerd voor verschillende ziekten. Etanercept was het eerste biologische geneesmiddel dat werd goedgekeurd voor de behandeling van psoriasis bij kinderen. Vervolgens werd adalimumab door de EMA goedgekeurd voor de behandeling van ernstige kinderpsoriasis. Na het verlopen van het patent zijn meerdere biosimilars van etanercept en adalimumab goedgekeurd door de EMA. Vanwege kleine kostenverschillen worden ze vooral in Europese landen gebruikt.
Etanercept
Etanercept, een recombinant eiwit, is een oplosbaar TNF-α-receptoreiwit dat de hechting van TNF-α aan zijn receptor blokkeert. Paller et al. bevestigde de werkzaamheid en veiligheid van etanercept vergeleken met placebo in een gerandomiseerde klinische studie met 211 patiënten van 4 tot 17 jaar met psoriasis. Gedurende 12 weken behandeling bereikte 57% van de patiënten die etanercept kregen (in een dosis van 0,8 mg/kg, tot 50 mg) PASI 75 (p < 0,001), terwijl slechts 11% van de met placebo behandelde patiënten PASI 75 bereikte (p <0,001). Patiënten behandeld met etanercept bereikten hogere percentages PASI 50-respons (75% versus 23%), PASI 90-respons (27% versus 7%) en een duidelijke of bijna duidelijke status volgens Physician Global Assessment (PGA) (53 versus 7%). 13%) vergeleken met de placebogroep (p < 0,001). Een vijf jaar durende open-label extensiestudie heeft de veiligheid op lange termijn en de aanhoudende werkzaamheid van behandeling met etanercept aangetoond zonder onverwachte bijwerkingen. Andere gerandomiseerde onderzoeken hebben klinisch significante effecten op specifieke ziekten en de algehele kwaliteit van leven aangetoond. Gegevens uit de praktijk bevestigen de werkzaamheid en veiligheid van etanercept bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis.
In Europa is etanercept goedgekeurd voor de behandeling van kinderen van 6 jaar en ouder die ongevoelig of intolerant zijn voor andere systemische therapieën offototherapie,daarom wordt het beschouwd als een tweedelijnstherapie. In de Verenigde Staten is het goedgekeurd voor de behandeling van chronische matige tot ernstige plaque psoriasis bij kinderen van 4 jaar en ouder.
Adalimumab
Adalimumab, een volledig recombinant menselijk immunoglobuline G1 monoklonaal antilichaam, heeft veelbelovende resultaten laten zien in een gerandomiseerde klinische studie bij kinderen en adolescenten met psoriasis die behandeling met adalimumab of methotrexaat kregen. Patiënten behandeld met de standaarddosis (0,8 mg/kg) adalimumab bereikten PASI 75 met een percentage van 57,9% na 16 weken behandeling, vergeleken met slechts 32% van de patiënten die methotrexaat kregen. Het secundaire werkzaamheidseindpunt van PASI 90-respons bij behandeling met adalimumab (29% vs. 22%, p = 0,466) was ook superieur aan dat van de orale methotrexaatgroep, maar bereikte geen statistische significantie. In een langetermijnstudie waarbij 108 kinderen gedurende 52 weken werden geëvalueerd, bleef de werkzaamheid van adalimumab consistent of verbeterde deze in de loop van de tijd zonder nieuwe veiligheidssignalen.